在全球肺癌诊疗迈向精准化、个体化的时代浪潮中，中国学者正以独特的创新姿态参与国际学术版图的重构。本次《莫·问》学术专栏由青年才俊浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授主持，有幸邀请到肺癌领域巨擘——香港中文大学莫树锦（Tony Mok）教授，以及广州医科大学附属第一医院梁文华教授、湖南省肿瘤医院张永昌教授等中青年学者展开深度对话，聚焦学术生涯的成长、临床研究设计、中国创新方案国际化等内容呈现了一场跨越代际的学术思想碰撞。
编者按：在全球肺癌诊疗迈向精准化、个体化的时代浪潮中，中国学者正以独特的创新姿态参与国际学术版图的重构。本次《莫·问》学术专栏由青年才俊浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授主持，有幸邀请到肺癌领域巨擘——香港中文大学莫树锦（Tony Mok）教授，以及广州医科大学附属第一医院梁文华教授、湖南省肿瘤医院张永昌教授等中青年学者展开深度对话，聚焦学术生涯的成长、临床研究设计、中国创新方案国际化等内容呈现了一场跨越代际的学术思想碰撞。
#1
科研历程与学术领导力
夏旸教授：回顾您的科研历程与成就，取得突破性成果的关键因素是什么？
莫树锦教授：我觉得最大的因素是“运气”。我刚回到香港时，肺癌领域正在快速发展，中国的临床研究也刚刚起步。当时，我的院系能够与大陆的优秀同行朋友们合作，比如吴一龙教授、陆舜教授、张力教授、周彩存教授等。虽然那时我们的资源有限，经验也不足，但有机会一起从零开始共同推动研究，是一件幸事。
香港的特殊地理位置也给予了我很大的优势，它融合了中西文化，使我能够更好地联系国际资源。同时，2004年EGFR突变的发现更是彻底改变了我们对肺癌的认知。因此，我认为最重要的成功要素是历史机遇和学术碰撞的共同体。
夏旸教授：您提到朋友和运气，但其实您的领导力也是至关重要的，能否分享一些关于领导力的实际经验？
莫树锦教授：领导力的关键在于两点：前瞻性思维和批判性思维。作为团队领导者，你需要有前瞻性，能看到未来的发展趋势，同时也要保持批判性思维，挑战现状，以确保研究方向的正确性。
以IPASS研究为例，最初的研究设计是面向所有患者，致使吉非替尼在欧美陷入退市困局。我们突破常规思维，采用了不吸烟、亚洲人种、腺癌等特征进行筛选，关注EGFR突变人群，最终确证了TKI疗效优势。
张永昌教授：对于年轻的研究者而言，挑战药企或资深研究者的研究设计非常困难。您对此如何看待？
莫树锦教授：我也想听听你们的看法。现在中国有很多制药公司提出自己的研究设计，若你们认为有问题，该如何处理？
张永昌教授：莫教授的经验对我们很有启发。我们不能盲从，应当深入分析研究设计的科学性。有时，研究设计可能受到商业目的的影响，导致研究结果偏差。因此，我们在设计研究时，必须确保其科学合理性，而非单纯迎合商业需求。
莫树锦教授：你们的看法很有道理。
#2
靶向辅助治疗研究设计与实践
莫树锦教授：假设中国的ALK抑制剂——恩沙替尼要开展术后辅助治疗研究，你们会如何设计？恩沙替尼与化疗相比，能否真正回答“术后是否应使用化疗”这一核心问题？
张永昌教授：我们可以采用创新的研究设计，以回答ALINA研究未能解决的问题。
夏旸教授：我们也关注患者依从性问题。以CTONG1104等研究为例，长期随访发现，能够完整接受两年或三年辅助治疗的患者并不多。因此，在设计术后辅助治疗研究时，我们要关注治疗时长，确保患者的依从性和安全性。
梁文华教授：我想分享一个刚才莫教授启发的想法：关于恩沙替尼在术后辅助治疗中的应用设计。我们目前正在进行一项恩沙替尼相关的术后辅助治疗研究，该研究具有以下特点。
首先，研究对象为I期肺癌患者。目前II期和III期患者的辅助治疗已成为公认标准，讨论主要集中在MRD阴性患者是否可以降阶治疗。但对于I期肺癌，尤其是IA期，目前尚无任何靶向治疗的推荐。即便是IB期，目前也仅有EGFR突变患者可选，而ALK突变患者仍无针对性的辅助治疗方案。因此，I期肺癌在辅助治疗领域仍存在空白。
究其原因，应为未富集I期高复发风险人群，导致研究结果被稀释。如今，我们可以通过多种方式筛选高复发风险患者。如微乳头、实性成分、气腔播散（STAS）或脉管癌栓等病理特征以及临床高危因素，均可提示高复发风险。此外，我们还建立了分子预测模型，以识别高风险患者。尽管MRD检测在I期患者中的阳性率较低，受限于当前技术的敏感性，但并不意味着这些患者不会复发。因此，如果能够有效富集高复发风险患者，就可以进一步证明辅助治疗的必要性。
其次，在治疗方案设计方面可将疗程缩短至1年。已有研究表明，I期患者可能有机会通过短期治疗阻断复发，有机会实现肿瘤真正的“清除”。对于无法完全清除的患者，即使延长治疗至3年或5年，也无法保证疾病不会复发。因此，吴一龙教授提出了一种策略，即通过MRD或未来更先进的监测手段，在患者出现复发迹象时重新启用治疗，而非持续施加长期药物压力。毕竟对于早期肺癌患者而言，他们往往认为手术后就已经康复，持续3-5年的治疗负担较重。因此，我们的研究设计为I期患者提供一年的辅助治疗，将显著提升依从性与成本效益。
莫树锦教授：研究终点如何设定？
梁文华教授：目前该研究采用安慰剂对照，DFS作为主要终点，样本量需200例（含对照组），并根据不同的基因型预估不同的风险比（hazard ratio），每个分组有其独立的样本量，研究采用伞式设计。这一思路借鉴了ADAURA研究设计理念。
莫树锦教授：研究理念很好。需要注意ADAURA研究的主要人群是II/III期患者，Ⅰ期患者获益能否外推仍需谨慎验证。
梁文华教授：是的，我们的研究人群是高风险的I期患者，可能不会像一般的I期患者那样预后良好。
#3
特殊突变位点的治疗策略探索
夏旸教授：目前恩沙替尼主要用于晚期ALK阳性肺癌，最初用于克唑替尼耐药后治疗，后来扩展至一线应用。此外，我们团队开展的恩沙替尼治疗MET14外显子跳跃突变NSCLC的研究颇具创新性。
莫树锦教授：为什么会想到用恩沙替尼治疗MET14突变？
夏旸教授：我们最初是对一位治疗选择有限的METex14跳跃突变患者进行尝试。该患者在克唑替尼耐药后，启用1A类MET抑制剂恩沙替尼取得了显著疗效。后续启动的II期EMBRACE研究采取单臂设计，入组31例至少一线治疗失败的晚期NSCLC患者。结果显示：恩沙替尼225mg QD治疗的ORR达53.3%，DCR达80%以上，mPFS 6个月，缓解持续时间7.9个月，数据已在eClinicalMedicine发表。
莫树锦教授：目前国际上尚无此类采用ALK抑制剂治疗MET14外显子跳跃突变的研究，该研究开辟了ALK抑制剂治疗MET突变的全新路径，其价值如何定位？
张永昌教授：该研究在科学层面上具有合理性，ALK抑制剂展现了多靶点抑制特性。此项研究的时机至关重要——当赛沃替尼等选择性MET抑制剂尚未普及时，恩沙替尼的探索既满足临床需求，又提示药物多重抑制特性的潜在价值。但在当前精准治疗时代，同类研究需明确是me-too还是me-better定位。
夏旸教授：聚焦罕见驱动突变诊疗策略，请教莫教授，对EGFR 20外显子插入突变、KRAS G12C等特殊亚型采用小分子靶向药术后辅助治疗有何见解？另外可否选择免疫治疗？
莫树锦教授：小分子靶向药物在早期肺癌的辅助治疗应用仍面临诸多挑战。首先，临床研究难度大——如LIBRETTO试验（针对RET融合突变）等的投资成本极高。其次，长期毒性问题——如MET抑制剂可能导致严重水肿和肝功能异常，难以支持长期应用。最后，经济负担问题——若无强有力的研究证据支持，很难建议患者长期使用高价靶向药。因此，在尚无充分随机对照试验证据的情况下，我们仍需谨慎。
另外，对于术后免疫辅助治疗，主要取决于PD-L1表达水平。对于PD-L1表达较高的患者，我可能会考虑使用免疫治疗。
#4
学术成长与研究策略
张永昌教授：在肺癌研究领域竞争日益激烈的情况下，青年研究者如何找到独特的研究方向？
莫树锦教授：首先，要保持科研好奇心，先独立思考，明确问题是否真正值得研究。其次，寻找良师益友，导师、同辈研究者均可提供有价值的意见，避免盲目追随权威。最后，保护创新构想，在团队协作中掌握学术诚信与信息保密的平衡。
张永昌教授：如何平衡临床研究与转化研究？
莫树锦教授：关键在于团队的资源与优势匹配，善用已有工具与合作者的专长，优化研究设计。
梁文华教授：在研究设计过程中，我有一个很深刻的体会：每项研究应聚焦于一个核心问题，而不能试图解决多个问题。最初，我们设想在普通人群中探索ctDNA替代CT筛查的可行性，但莫教授建议我们应聚焦于高危人群，以确保研究的科学性和可解释性。若在普通人群中进行研究，我们不仅要面对筛查范围盲目扩大的质疑，还可能稀释研究目标，影响最终结论的可信度。因此，研究设计必须遵循严谨的科学规范。
再者，科学研究不仅是统计学上的探索，还需符合既定的临床试验规则。例如，即使一项研究在统计上达到显著性（如p值小于0.01），但若未满足研究预设的分析要求，仍可能被视为失败。
莫树锦教授：是的，在研究设计阶段，除了科学层面的考量，还需兼顾病人、药企及政府监管的多方需求，确保研究的现实意义与可行性。
夏旸教授：在您的学术生涯中，有哪些经验教训可以分享，帮助年轻研究者避坑？
莫树锦教授：学术道路上挑战重重，运气固然重要，但更关键的是建立独立思考能力，构建健康的同行与合作关系，避免恶性竞争，始终围绕如何真正造福病人展开研究。
张永昌教授：学术研究常伴随挫折，我们是否应降低期望，还是坚持努力争取高影响力成果？
莫树锦教授：最终决定研究价值的不是发表期刊的影响因子，而是研究本身的学术贡献及其在临床实践中的实际影响力。
#5
人工智能（AI）在肺癌研究中的应用
夏旸教授：DeepSeek现在很火，您觉得AI在医学领域能够扮演什么样的角色？
莫树锦教授：AI真的对我的影响很大。在临床实践方面，语音识别技术可提升病历记录效率，CT影像分析可辅助诊断，但也要克服法律上的问题。在临床试验方面，AI可用于构建模拟对照组。在学术写作方面，AI可用于论文撰写和数据分析，但仍需人工校对，以保证可靠。最终，AI或可实现看病。
《莫·问》访谈会尾声，大家表达了对学术传承和合作交流的期待，希望通过持续的沟通和批判性思维，推动肺癌治疗的创新。莫树锦教授强调，青年医生应抓住机遇，在国际舞台上展现影响力；同时他也鼓励大家勇敢前行，共同努力，推动医学的进步。
莫树锦教授
香港科学院院士
香港中文大学医学院肿瘤学系系主任
国际肺癌研究协会（IASLC）前任主席
在《新英格兰医学杂志》、《科学》、《柳叶刀》、《自然-医学》和《临床肿瘤学杂志》等期刊发表文章260余篇
获2015年Bonnie Addario奖、2017年IASLC科学奖、2017年国家科学技术进步奖、2017年CSCO年度成就奖、2018年ESMO终身成就奖、第六届Kobayashi Foundation奖、2020年杰出领袖奖，于2020年被国际著名肿瘤学多媒体资源平台誉为“肿瘤学巨人”
夏旸教授
M.D.Ph.D.、副主任医师、副教授、博士生导师
浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科副主任国家优青、全国优秀中青年呼吸医师中国医师协会呼吸医师分会青委委员中华医学会呼吸病分会介入呼吸病学组秘书国际肺癌学会（IASLC）临床科学委员会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员浙江省医学会呼吸病分会委员
梁文华教授
博导、主任医师
广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤综合病区主任、横琴医院副院长
广州呼吸健康研究院院长助理，国家呼吸医学中心办公室主任
呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长
广东胸部疾病学会免疫治疗分会主委、广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主委
张永昌教授
医学博士，主任医师，教授，博导
湖南省肿瘤医院早期临床研究中心主任/肺胃肠内科副主任
肺癌新药研发湖南省工程研究中心主任
国家优青（肿瘤学领域，2022年）
湖南省科技进步一等奖（排第一）
湖南省“白求恩奖章”获得者
湖南省科技创新领军人才
中华医学会青年科技奖（排第一）
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